西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组：镍催化末端与内烯烃的位点选择性氢氟烷基化反应

导读：

近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组报道了一种镍催化末端和内烯烃的单氟烷基化反应。该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、位点选择性高等特点。此外，对于内烯烃底物，C-C键的形成发生在远端sp³ C-H位点。相关研究成果发表在ACS Catalysis上（DOI: 10.1021/acscatal.2c04412）。

（图片来源：ACS Catal.）

正文：

氟原子可以改变药物分子的相关特性，包括增加相邻基团的酸度/碱度、增强结合的相互作用、改变亲脂性以及增加药物分子的生物利用度等。最近，虽然亲核、亲电和自由基氟化反应已将氟化学扩展到主流的有机合成中，但对于药物和农用化学品中氟烷基单元的引入的研究却相对较少。化学家们面临着设计新的催化氟烷基化的挑战，以避免经典C-F键形成过程中使用昂贵或不易获得的试剂。其中，非活化烯烃的位点选择性单氟烷基化反应具有重要的研究价值。基于前期对于镍催化反应和烯烃官能团化反应的研究，Ruben Martin课题组报道了一种镍催化末端和内烯烃的单氟烷基化反应（Scheme 1）。其中，对于α-烯烃底物，反应具有反马氏选择性；对于内烯烃底物，通过链行走过程实现了远端sp³ C-H位点的选择性。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以单氟化衍生物1a与非活化的烯烃2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，NiBr₂·glyme为催化剂，L1为配体，(EtO)₂MeSiH为硅烷源，Na₂HPO₄为添加剂，在DMSO溶剂中40 ℃下反应，可获得89%收率的产物3a，为单一的区域异构体。

（图片来源：ACS Catal.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对α-烯烃底物2的范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列含有酯、酮、酰胺、硅醚、游离醇、卤素、硼酸酯的底物，均与体系兼容。其中，含有卤素或硼酸酯的底物为进一步金属催化的交叉偶联反应提供了可能。1,1-二取代烯烃也可用作底物顺利反应（3n，3o）；二烯烃底物的单氟烷基化选择性地发生在取代较少的烯烃上（3l，3m）。该反应也存在一定的限制，活化的烯烃，如苯乙烯或丙烯酸甲酯，未能进行相应的反应。此外，当以CH₂FI作为底物时，可以良好的收率获得目标单氟烷基化产物（3q）。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者通过对反应条件的再次优化后发现，当以NiI₂为催化剂，L5为配体，(EtO)₂MeSiH为硅烷源，KF/KI为添加剂，在DMSO溶剂中40 ℃下反应，可使内烯烃底物顺利进行单氟烷基化反应，并具有出色的位点选择性。同时，作者还对内烯烃的底物范围进行了扩展（Table 3）。含酯、醚、硅醚、邻苯二甲酰亚胺、卤素、氨基甲酸酯或杂环的底物，均与体系兼容。值得注意的是，对于具有多个烯烃位点的底物，官能团化仅发生在最容易接近的一级sp³ C-H位点上（4f）。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者发现，该策略还可用于一系列复杂药物分子的后期衍生化实验（Scheme 2）。例如，芳樟醇（5）、雌酮（6）、奥沙普秦（8）、羟甲香豆素（9）、吉非罗齐（10，16，18）、布洛芬（11）、萘普生（12，15，17）、吲哚美辛（13）、依泽替米贝（14）的衍生物均可实现单氟烷基化。值得注意的是，复杂的单氟化烷基骨架也可从内烯烃获得（17-19）。

（图片来源：ACS Catal.）

此外，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，非活化烯烃底物20与21可与CHFBr₂进行形式偶联反应，获得相应的单氟化产物1a与1b，两者在标准条件下可进一步转化为产物3a。其次，三种己烯的混合物（1:1:1），在NiI₂/L5条件下可与1a可进行区域汇聚性氟烷基化反应，获得68%收率的产物4a。此外，乙烯21（1 bar）也可作为反应的底物，以80%的收率获得产物22。当使用23、丙烯和CHFBr₂进行形式偶联反应时，可获得去饱和酶抑制剂的中间体化合物25。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin课题组报道了一种镍催化末端和内烯烃的单氟烷基化反应。该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、位点选择性高等特点。对于α-烯烃底物，反应具有反马氏选择性。对于内烯烃底物，通过链行走过程可实现远端sp³ C-H位点的选择性。此外，该策略还可应用于一些高级中间体的合成或用于轻质烯烃原料的增值。

论文信息：

Ni-Catalyzed Site-Selective Hydrofluoroalkylation of Terminal and Internal Olefins

Wen-Jun Yue and Ruben Martin*

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.2c04412

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